综述：HDAC 抑制剂对肿瘤微环境的靶向干预及其联合治疗策略
《European Journal of Medical Research》：Targeted intervention of tumor microenvironment with HDAC inhibitors and their combination therapy strategies
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时间：2025年02月10日
来源：European Journal of Medical Research 2.8
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本文聚焦于组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC 抑制剂），阐述其通过调节肿瘤微环境抑制肿瘤生长的机制，还探讨了 HDAC 抑制剂联合免疫检查点抑制剂、靶向药物等的协同治疗效果，为癌症治疗提供了新思路。
### HDAC 抑制剂与肿瘤微环境及癌症治疗研究进展在癌症研究领域，组蛋白修饰作为一种关键的表观遗传机制，与癌症的发生、发展紧密相关。其中，组蛋白去乙酰化这一过程意义重大，它涉及从组蛋白上去除乙酰基团，进而对基因转录产生影响。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）便是催化这一反应的关键蛋白酶。
HDAC 在生物体内广泛存在，在人类中已发现 18 种，根据酵母中转录控制因子序列的同源性，可将其分为四类：I 类、II 类、IV 类和 III 类。前三者属于 Zn2+依赖的蛋白质，而 III 类则依赖 NAD+作为辅助因子。HDAC 在众多生物过程中扮演重要角色，比如通过调节组蛋白乙酰化状态来调控转录、参与蛋白质的翻译后修饰，以及影响细胞的增殖和分化等。值得注意的是，HDAC 的过表达与多种疾病密切相关，尤其是各类癌症，这使得 HDAC 成为极具潜力的癌症治疗靶点。
组蛋白乙酰化酶抑制剂，即 HDAC 抑制剂，能够阻止从组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基去除 N - 乙酰基团。这一作用促使 DNA 与组蛋白八聚体解离，使核小体的空间结构变得松散，从而增强基因转录。HDAC 抑制剂作为新型抗癌药物，不仅可以诱导肿瘤细胞的细胞周期停滞和凋亡，还具有增强肿瘤免疫原性的潜力，在癌症免疫治疗中备受关注。依据结构特征，尤其是锌结合成分的不同，目前已发现的 HDAC 抑制剂主要分为五类：异羟肟酸类、短链脂肪酸类、环肽类、硫醇类和苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 4 种 HDAC 抑制剂用于临床，中国也批准了西达本胺用于治疗复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）。
肿瘤微环境是肿瘤细胞所处的周围环境，由邻近的血管、免疫细胞、成纤维细胞、髓源性炎性细胞、各种信号分子以及细胞外基质等组成。正常组织的稳态维持以及肿瘤的生长都依赖于细胞与微环境之间的相互作用。肿瘤细胞与微环境的相互作用会推动癌症的进展，对疾病的发展和预后产生影响。例如，肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤细胞的相互作用，可通过上皮 - 间质转化促进胰腺癌的转移和侵袭；髓源性抑制细胞（MDSCs）则能抑制先天免疫，为肿瘤的生长和转移创造有利条件。鉴于肿瘤微环境在肿瘤发展中的重要作用，将其作为肿瘤治疗的靶点具有重要意义。
随着对肿瘤微环境和 HDAC 抑制剂研究的不断深入，越来越多的证据表明，HDAC 抑制剂可以通过调节肿瘤微环境来抑制肿瘤的进展。HDAC 的表达与肿瘤微环境密切相关，且与浸润的免疫细胞呈负相关。肿瘤微环境为肿瘤细胞提供生长因子，帮助肿瘤细胞逃避免疫细胞的攻击，而 HDAC 抑制剂有望增强肿瘤免疫原性，促进抗肿瘤免疫反应，对抗免疫抑制性的肿瘤环境。
巨噬细胞在多种癌症中大量存在，对癌症的进展起着关键的调节作用，是癌症干预的重要靶点。HDAC 抑制剂可以通过影响巨噬细胞的表型来增强其抗肿瘤能力。例如，中药雷公藤红素能够促使巨噬细胞极化从 M2 型转变为 M1 型，从而抑制结肠癌细胞的生长；选择性 IIa 类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 TMP195 则可以促进巨噬细胞的募集和分化，调节其抗肿瘤特性，优化肿瘤微环境。
T 细胞在抗肿瘤免疫中发挥着核心作用，HDAC 抑制剂可通过 T 细胞介导的机制有效减缓肿瘤的进展。以 HDAC6 抑制剂为例，在慢性淋巴细胞白血病中，它能够减轻由该疾病导致的 T 细胞免疫抑制；I 类 HDAC 抑制剂恩替诺特则可以对抗上皮性卵巢癌肿瘤微环境的抑制作用，增强 CD8+T 细胞的活化，提高对其他免疫疗法的响应率。此外，HDAC 抑制剂还能招募 T 细胞到肿瘤部位发挥抗肿瘤作用，如新型 HDAC 抑制剂 HPTA 可通过趋化因子 CXCL9/10 轴将 CXCR3+CD4+T 细胞募集到肿瘤部位，HDAC3 抑制剂也能通过趋化因子信号通路招募 CXCR+T 细胞到肿瘤微环境，抑制肿瘤生长。
自然杀伤（NK）细胞在肿瘤微环境中同样至关重要，能够抑制癌细胞的增殖和扩散。泛 HDAC 抑制剂可以通过 JAK - STAT 通路增强 IL2 诱导的 NK 细胞增殖，维持其免疫反应性和活化状态，同时还能增强 NK 细胞表面激活受体 NKG2D 的表达，提升 NK 细胞的活性。MDSCs 在肿瘤微环境中的大量存在会导致免疫抑制，而 CN133 能够减少多形核髓源性抑制细胞（PMN - MDSCs）的浸润，重塑肿瘤微环境，增强免疫反应。
HDAC 抑制剂具有多种抗肿瘤机制，除了调节肿瘤微环境中的免疫细胞外，还可以通过抑制血管生成、促进细胞凋亡等方式来阻碍肿瘤的生长。
在肿瘤的发展过程中，缺氧会促使肿瘤产生异常血管生成、侵袭、转移以及对放化疗耐药等恶性特征。血管生成对于肿瘤的生长至关重要，像胶质母细胞瘤，其生长和存活高度依赖血管生成。HDAC 抑制剂如 LBH589 可以通过抑制缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）的活性，减少血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，从而发挥抗血管生成的作用；另一种 HDAC 抑制剂 MPT0G157 则通过增强热休克蛋白 90（Hsp90）的高乙酰化，诱导 HIF - 1α 的降解，下调 VEGF 的表达。此外，研究发现 RECK 是血管生成过程中的重要调节因子，在多种癌症中表达水平较低。缺氧会诱导 RECK 的致癌表达，而 HDAC 抑制剂可以通过靶向 HDAC1 和 HIF - 1α 在 RECK 启动子 rHRE2 位点的相互作用，下调 RECK 的表达，进而抑制 MMP1 和 MMP9 的活性，阻碍癌细胞的迁移和侵袭。
HDAC 抑制剂在促进细胞凋亡方面也发挥着重要作用。例如，DWP0016 可以通过促进 p300、CBP 和 PCAF 之间的相互作用，增强 p53 的乙酰化，从而促进癌细胞的凋亡和细胞周期停滞；HDAC 抑制剂 TW09 则通过线粒体凋亡途径介导癌细胞死亡，同时伴随着 BIM、NOXA、PUMA 和 BMF 等促凋亡基因的表达；伏立诺他可诱导霍奇金淋巴瘤细胞凋亡和细胞周期停滞，使 Bcl - xL 表达下调，P21 表达上调；MPT0G157 通过 caspase 依赖的机制诱导细胞凋亡。此外，HDAC 抑制剂还可以通过调节细胞周期蛋白 CDC25 来抑制癌细胞的增殖，并且能够通过 Rb - E2F1 通路、JNK/AP - 1 通路以及死亡受体 5/TRAIL - R2 通路等多种途径促进肿瘤细胞凋亡。
除了上述机制外，HDAC 抑制剂还可以通过自噬以及调节肿瘤微环境中的其他途径发挥抗肿瘤作用。例如，radicicolothionein 通过下调 HDAC6 的表达激活 PENT，诱导肿瘤细胞自噬，从而抑制肿瘤生长；羟基戊酸可以增强肿瘤微环境中单核细胞与肿瘤细胞的直接相互作用，促进恶性胸膜间皮瘤细胞的死亡；在结肠癌中，HDAC 抑制剂可以通过调节 TGF - β 和 p38 MAPK 信号通路，抑制上皮 - 间质转化，促进细胞凋亡。
尽管 HDAC 抑制剂在癌症治疗中展现出一定的潜力，但单药治疗往往存在局限性。例如，MGCD0103 在治疗慢性淋巴细胞白血病时，85mg / 天的剂量疗效不佳，而将剂量增加到 110mg / 天又会因毒副作用导致试验中断；帕比司他单药治疗儿童弥漫性内生型脑桥胶质瘤时，主要表现出骨髓抑制毒性，限制了剂量的增加；罗米地辛在晚期结肠癌治疗中虽然毒性较小，但疗效欠佳，在复发或转移性头颈部癌中的治疗效果也有限。因此，为了提高治疗效果，减少毒副作用，联合治疗成为癌症治疗的重要策略。
免疫检查点是癌症研究的热点领域，肿瘤细胞通过免疫检查点介导免疫逃逸。例如，肿瘤细胞上的 PD - 1 配体与肿瘤微环境中 T 细胞上的 PD - 1 相互作用，会建立起免疫抑制环境，促进癌症的免疫逃逸。而使用 PD - 1 阻滞剂或抗 PD - L1 药物可以阻断这一过程，抑制免疫逃逸。HDAC 抑制剂能够调节免疫原性，增强抗肿瘤免疫反应，因此将 HDAC 抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用具有广阔的应用前景。多项研究表明，HDAC 抑制剂与 PD - 1 阻滞剂联合使用在结肠癌、软骨肉瘤和黑色素瘤等多种癌症中都展现出了良好的抗肿瘤效果，提高了患者的生存率。例如，帕比司他单药治疗黑色素瘤效果不佳，但与 PD - 1 阻滞剂联合使用时，抗肿瘤效果显著增强，患者生存率提高；HDAC 抑制剂 CG - 745 能够增强抗 PD - 1 抗体的抗肿瘤特性；HDAC6 抑制剂与抗 PD - 1 阻滞剂联合使用，可以减少肿瘤生长，增强免疫细胞浸润，减少 M2 型巨噬细胞，重塑肿瘤微环境；TSA 与 PD - L1 联合使用时，能够促进巨噬细胞向 M1 型转化，增强 PD - L1 的肿瘤抑制能力。
除了 PD - 1/PD - L1 这一免疫检查点外，CD47、CTLA - 4 和 LAG3 等也是重要的免疫检查点，它们在调节免疫细胞功能方面发挥着重要作用。当这些免疫检查点与 HDAC 抑制剂联合使用时，可以协同增强抗肿瘤活性。例如，HDAC 抑制剂 tacedinaline 与抗 CD47 联合使用，能够有效清除 MYC 驱动的肿瘤细胞，增强巨噬细胞的吞噬能力，显著提高生存率；恩替诺特与抗 CTLA - 4 联合使用，可以改善免疫细胞浸润，减少肿瘤微环境中粒细胞 MDSCs 的数量，提高 CD8+效应 T 细胞的水平；HDAC 抑制剂 SAHA 与抗 LAG - 3 联合使用，相比单药治疗，能够显著增强肿瘤抑制作用，促进 CD8+T 细胞的激活。
HDAC 抑制剂与靶向药物联合使用也能产生强大的协同效应。以神经母细胞瘤为例，GB2 单克隆抗体是一种靶向治疗药物，与 HDAC 抑制剂联合使用时，HDAC 抑制剂可以通过减少高 FGR 表达的巨噬细胞和骨髓免疫抑制细胞，改变肿瘤微环境，增强 GB2 单克隆抗体的治疗效果。在一项 II 期临床试验中，西达本胺在治疗血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤时，展现出了较高的总体缓解率（50%）和完全缓解率（40%），并且疗效持久。BTK 抑制剂依鲁替尼与西达本胺联合使用，可以调节肿瘤微环境，增加 T 细胞浸润，减少 M2 型巨噬细胞，增强 T 细胞介导的细胞毒性。此外，I 类 HDAC 抑制剂恩替诺特和 mTOR 抑制剂西罗莫司对肿瘤微环境中的单核细胞无毒性作用，二者联合使用可以显著抑制肿瘤生长，诱导细胞凋亡，阻断细胞周期；mTOR 抑制剂瑞达氟司他和伏立诺他在推荐的 II 期剂量下具有良好的耐受性，不会产生剂量限制性毒性；BET 溴结构域抑制剂 JQ1 与 HDAC6 抑制剂瑞可林 ostat 联合使用，可以促进 T 细胞激活，降低免疫抑制细胞的抑制能力，抑制肿瘤生长；PI3K 抑制剂杜韦利西布在治疗晚期血液系统恶性肿瘤时会产生相关的病理毒性，如转氨酶升高和结肠炎等，但与罗米地辛联合使用时，可以减轻杜韦利西布诱导的肝毒性。
HDAC 抑制剂还可以与其他多种药物联合使用，发挥协同作用。例如，恩替诺特和瑞可林 ostat 联合使用，可以消除对单核细胞和多形核细胞髓源性抑制细胞群体的抑制作用，显著延缓肿瘤进展；恩替司他、N - 803 和疫苗联合使用，可以减少调节性 T 细胞，增强 CD8 T 细胞浸润，放大抗癌效果；在黏液表皮样癌细胞中，EGFR 抑制存在一定的耐受性，但同时使用 EGFR 抑制剂和 HDAC 抑制剂可以有效协同克服这种耐受性；SAHA 可以增强 PTEN 的表达，抑制 AKT 信号通路，从而克服肝癌对乐伐替尼的耐药性；帕比司他与 NK 细胞联合使用，可以增强肿瘤裂解，帕比司他能够促进 NK 细胞激活受体的增加，促进其与肿瘤的结合。
综上所述，HDAC 在癌症的发展过程中起着关键作用，通过可逆地调节 histone acetylation 和非组蛋白蛋白质，影响肿瘤细胞的多种生物学行为。HDAC 抑制剂作为癌症治疗的新兴手段，通过诱导细胞周期停滞、促进细胞凋亡以及增强免疫反应等多种方式发挥抗肿瘤作用。肿瘤微环境与癌症的进展密切相关，HDAC 抑制剂可以通过调节肿瘤微环境中的巨噬细胞、T 细胞和 NK 细胞等免疫细胞，增强免疫反应，抑制肿瘤的生长和转移。
然而，目前已批准和临床研究中的 HDAC 抑制剂在癌症治疗中仍存在一些局限性。一方面，HDAC 抑制剂可能会引起腹泻、心脏问题和室性心动过速等副作用；另一方面，在一些血液系统恶性肿瘤中，虽然 HDAC 抑制剂单药治疗具有一定的疗效，但由于其能够靶向多种 HDAC，下调其表达，可能会对正常的生理过程产生影响。因此，研发具有更高靶向性的 HDAC 特异性抑制剂，以增强肿瘤细胞的凋亡，提高肿瘤免疫原性，对抗免疫抑制性的肿瘤微环境，成为当前研究的重要方向。同时，寻找副作用更小的新型 HDAC 抑制剂也至关重要。此外，pillararenes 作为一种有前景的靶向药物递送系统，未来可以设计基于 pillararene 的载体，将 HDAC 抑制剂输送到肿瘤微环境中，并根据肿瘤微环境的特点实现选择性药物释放。
联合治疗为癌症治疗带来了新的希望，通过将多种药物联合使用，可以发挥协同或累积效应，克服单药治疗的局限性，提高治疗效果，扩大治疗的可能性。同时，联合治疗还可以通过降低药物剂量来减轻不良反应和耐药性。尽管目前一些联合治疗的实验取得了积极的成果，但仍有部分实验未能显示出对癌症进展的改善，甚至出现了不良反应和明显的临床毒性。因此，为了充分发挥 HDAC 抑制剂的抗肿瘤潜力，拓宽治疗范围，开发更安全、有效的联合治疗方案，需要进一步深入研究，精心考虑 HDAC 抑制剂在联合治疗中的剂量，并探索新的联合策略。此外，HDAC 抑制剂与靶向药物联合使用可以调节肿瘤微环境，这提示在后续的研究中需要仔细斟酌与靶向药物的给药方案。在神经系统疾病的治疗中，药物往往面临溶解性差、组织穿透不足等挑战，而 HDAC 抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用为探索新的联合治疗方案提供了机会，如靶向 TIM - 3 等。值得注意的是，DDR2 对肿瘤的增殖和转移至关重要，在多种癌症中都有相关突变的报道，具有成为治疗靶点的潜力，但目前尚无关于 DDR2 靶向治疗与 HDAC 抑制剂联合使用的研究，未来可以朝着开发双靶点抑制剂或探索相关联合治疗的方向展开研究。
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